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氯霉素原料药生产工艺详解

氯霉素的化学结构由对硝基苯基、丙二醇和二氯乙酰胺三部分组成、其中分子中还含有氯原子。大家都知道,氯霉素是由委内瑞拉链霉菌产生的抗生素,而且除对病毒外的一切细菌均有效。因此,总结出氯霉素是由委内瑞拉链霉菌产生的酰胺醇类抑菌性广谱抗生素。而氯霉素中最主要的抗菌活性主要与丙二醇有关。氯霉素类抗生素可作用于细菌核糖核蛋白体50S亚基,而阻扰蛋白质的合成。

氯霉素的化学名称为:(1R,2R)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺,2,2-Dichloro-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl]acetamide 。氯霉素分子中有两个手型碳原子,有四个旋光异构体,化学结构式为:

 

上面四个异构体中仅1R,2R(-)(D(-)苏型)有抗菌活性,为临床使用的氯霉素,东康源目前生产的氯霉素正是这种。

氯霉素是属于有机化学合成药,是由基本有机化工原料经一系列有机化学反应制得的药物。以往的氯霉素合成路线具有步骤较多,收率较低等缺陷,世界各国对氯霉素的生产方法进行过大量的研究,归纳起来有以下几种:

1)对硝基苯乙酮法;(2)苯乙烯法;(3)肉桂醇法;(4)对硝基肉桂醇法;(5)对硝基苯甲醛法。我国采用对硝基苯乙酮法,该法由乙苯经硝化;氧化;溴化;成盐;水解;乙酰化;加成;还原;分解;分拆;二氯乙酰化而得氯霉素

2)详细步骤:合成以对硝基苯乙酮为原料,溴化生成对硝基-α-溴代苯乙酮,与环六亚甲基四胺成盐后,以盐酸水解得对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐,用醋酐乙酰化,再与甲醛缩合,羟甲基化得对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮,以异丙醇铝还原得(±)苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-乙酰氨基丙二醇,盐酸水解脱去乙酰基,以碱中和得(±)苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-氨基丙二醇(氨基物),用诱导结晶法进行拆分,得D(-)-苏阿糖型氨基物,最后进行二氯乙酰化即得。

目前东康源技术人员已研究出最新、最有发展前途的一条氯霉素合成路线,设计思路主要是采用对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的合成路线。

此方法涉及的基本工艺流程主要分为四个阶段:对硝基肉桂醛的制备、对硝基肉桂醇的制备和萃取分离、L-酒石酸的拆分以及氯霉素的二氯乙酰化反应。

具体步骤如下:首先,在稀氢氧化钠溶液中,由苯甲醛和乙醛缩合制备肉桂醛。然后,将硼氢化钾或硼氢化钠溶于碱性的乙醇或甲醇溶液中,搅拌制得硼氢化钾或硼氢化钠的乙醇或甲醇溶液,然后滴加肉桂醛,反应完全后再加丙酮分解过的硼氢化钾或硼氢化钠,调节PH,升温回收,然后降温得出肉桂醇粗品,分离提纯得到肉桂醇的纯品。接着,利用形成非对映拆分法得到左旋体和右旋体。

最后,将甲醇置于反应罐内,加入二氯乙酸甲酯,在搅拌下加入左旋“氨基醇”,反应一小时。加入活性碳脱色,过滤,在搅拌下往滤液中加入蒸馏水,使氯霉素析出。冷至7℃过滤、洗涤、干燥,便得到氯霉素纯品。

本工艺过程中的重点和特点主要在于:肉桂醇的质量收率、“氨基醇”的拆分工艺,例如:“氨基醇”盐酸盐及其游离体的配比,外消旋“氨基醇”与单旋体的配比和“氨基醇”总量在溶液中的浓度都会影响“氨基醇”的拆分。另外,氯霉素的制备过程中,水分、配比、DL-苏型-1-对硝基苯基2-氨基-1,3-丙二醇质量对反应的影响也及其重要。

综上所述,本工艺主要包括:液体混合反应、对硝基肉桂醇顺反异构体的分离,多种旋光异构的氯霉素拆分,脱色后干燥几点重要单元操作。

东康源运用此种生产工艺步骤简单,并且个步骤收率高,相比往年生产情况,产量大大增加。

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